Nové přístupy v léčbě infekcí močových cest
Infekce močových cest (infekce močových cest) mezi nejčastější infekční onemocnění. Jedná se zejména k bakteriálním infekcím, které jsou aktivovány v alespoň 80% případů v důsledku Escherichia coli (E. coli), z přírodních, endogenní střevní flóry.
Infekce močových cest zahrnují zánět močového měchýře (cystitida), zánět ledvin (pyelonefritida) a zánět močové trubice (uretritida). Ženy jsou postiženy častěji než muži, protože jejich kratší močové trubice také usnadňují pronikání choroboplodných zárodků do močových cest a jejich množení. Až 40 % žen prodělá infekci močových cest alespoň jednou za život a kolem 50 % ji bude mít do roka znovu. Infekce močových cest je tedy častým – a při opakovaném výskytu – i nebezpečným onemocněním.
Symptomatické infekce močových cest se léčí empiricky antibiotiky. Četnost této terapie stále více vede k rezistenci v léčeném spektru zárodků. V případě opakujících se infekcí to činí terapii stále obtížnější. To se týká zejména pacientů s diabetem, abnormalitami močových cest, paraplegií nebo permanentními močovými katetry. V důsledku toho existuje velká potřeba nových přístupů k prevenci a léčbě infekcí močových cest za použití perorálně dostupných terapeutik s nízkým potenciálem rezistence.
Aby bakterie E. coli zůstaly uvězněné v močovém traktu a nebyly odplaveny proudem moči, musí se připojit ke svým cílovým buňkám v močovém měchýři, což je proces zvaný bakteriální adheze. Za tímto účelem mají bakterie na svém povrchu vláknité proteinové struktury, tzv. fimbrie. Na jeho špičce se nachází protein FimH, který je zodpovědný za adhezní mechanismus. Protein FimH má doménu rozpoznávající sacharidy – tzv. CRD (carbohydrate recognition domain) – která specificky rozpoznává oligomannosidy. Interakce tohoto fimbriálního lektinu s oligomanosidy glykokalixu hostitelské buňky vede k adhezi bakterie E. coli k buňkám epitelu lidského močového měchýře, chrání bakterie před vyplavením proudem moči a umožňuje tak invazi hostitelských buněk.
Napodobování přirozených ligandů
Skupina prof. Dr. Beat Ernst z katedry farmaceutických věd na univerzitě v Basileji zkoumá funkci vysoce komplexních molekul cukru, takzvaných glykanů. Interakce mezi glykany a proteiny ovlivňují četné biologické procesy od tvorby embryí přes hojení ran až po autoimunitní onemocnění. Glykany také hrají důležitou roli při bakteriálních, virových a plísňových infekcích. Glykanové struktury však mohou být vzhledem k jejich nedostatečným vlastnostem v lidském těle terapeuticky využity pouze v omezené míře. Jedním z cílů pracovní skupiny je proto vyvinout glykomimetika, sloučeniny, které napodobují glykanovou strukturu, ale jsou strukturálně méně složité a vhodné pro terapeutické použití.
Ernst a jeho kolegové také následovali tento přístup ve studii nyní publikované v "Journal of Medicinal Chemistry". Počínaje D-manózou se jim podařilo vyvinout orálně dostupné sloučeniny, tzv. FimH antagonisty, které blokují CRD na fimbriální špičce E. coli a znemožňují tak bakteriální adhezi na uroteliální buňky močového traktu.
Tato aktivita byla potvrzena v modelu infekce in vivo u myší, protože bakteriální zátěž v močovém měchýři byla snížena faktorem 10 000. Zvláště zajímavý je nižší potenciál rezistence této nové třídy sloučenin, který lze očekávat na základě molekulárního mechanismu antagonistů FimH.
původní článek
Tobias Klein, Daniela Abgottspon, Matthias Wittwer, Said Rabbani, Janno Herold, Xiaohua Jiang, Simon Kleeb, Christine Lüthi, Meike Scharenberg, Jacqueline Bezencon, Erich Gubler, Lijuan Pang, Martin Smiesko, Brian Cutting, Oliver Schwardt a Beatagon pro orální léčbu infekcí močových cest: Od návrhu a syntézy k in vitro a in vivo Evaluation Journal of Medicinal Chemistry. Datum zveřejnění (Web): 24. listopadu 2010 | DOI: 10.1021/jm101011y
Zdroj: Basilej [Univerzita]
