"Live", primijetio: voda je aktivan igrač enzima

UlVCLUZvcnNjaGVyIGJlcmljaHRlbiBpbiBOYXR1cmUgU3RydWN0dXJhbCAmIE1vbGVjdWxhciBCaW9sb2d5IFdhc3NlciB3aXJrdCBhbHMg4oCeS2xlYmVy4oCcIGluIGJpb2xvZ2lzY2hlbiBFbnp5bS1TdWJzdHJhdC1WZXJiaW5kdW5nZW4=

U biološki aktivnim kombinacijama enzima i supstrata, poput onih koje se nalaze u lijekovima, voda ima odlučujuću ulogu nego što se prije mislilo. Voda u okolini djeluje poput "ljepila" da drži supstrat na pravom mjestu za enzim. Da bi se to učinilo, dinamika vode je usporena. Znanstvenici iz RUB oko prof. Dr. Sc. Martina Havenith (fizikalna kemija), u uskoj suradnji sa znanstvenicima predvođenim prof. Irit Sagi s izraelskog instituta Weizmann može prvi put promatrati i dokazati usporavanje dinamike vode "uživo". Istraživači izvještavaju o svojim rezultatima u "Nature Structural & Molecular Biology".

Koju ulogu igra otapalo?

Enzimi su prirodne tvari koje ubrzavaju i kontroliraju metaboličke procese u tijelu. Na primjer, oni su od središnje važnosti za imunološki sustav, jer kontroliraju ravnotežu između aktiviranja i inhibicije obrambenih reakcija i igraju glavnu ulogu u upalnim reakcijama. Odavno je poznato da se enzimske funkcije odvijaju vrlo različitim brzinama u različitim otapalima. Do sada, međutim, doprinos otapala - u biološkim procesima, vode - još nije razjašnjen na molekularnoj razini.

Dvije nove tehnike u kombinaciji

Skupine prof. Havenith i prof. Sagija s Instituta za strukturnu biologiju Instituta Weizmann objedinile su dvije novorazvijene eksperimentalne tehnike kako bi izravno pokazale važnost vode za enzimske funkcije. Predmet studije bile su matrične metaloproteaze (MMP). Smješteni su izvan naših stanica u takozvanoj izvanćelijskoj matrici, gdje obavljaju ključne zadatke na molekularnoj razini kao posrednici, rukovoditelji ili jedinice za održavanje. Zbog degradacije izvanstanične matrice, MMP su aktivni i izravno sudjeluju u transformaciji našeg tkiva, na primjer, u rastu embrija ili tumora i u zacjeljivanju rana. Mnogobrojne potencijalne primjene ovu enzimsku obitelj čine polaznom točkom za razvoj lijekova. "Međutim, mehanizam za aktiviranje matriksnih metaloproteaza do sada je slabo razumljen na molekularnoj razini, što otežava sintetičku replikaciju", kaže profesor Havenith.

Točna analiza svih "igrača"

Za precizno razumijevanje procesa aktivacije, istraživači su prvi put poduzeli sveobuhvatnu analizu svih uključenih „igrača“: matriksne metaloproteaze kao „enzimskog nosača“, njenog aktivirajućeg supstrata - „ključne molekule“ - i vode kao otapala koja uzrokuje Zauzima veći dio reakcijskog okruženja. U eksperimentu su znanstvenici ispitali vezanje supstrata na MMP. Uz pomoć vremenski razlučene rendgenske spektroskopije uspjeli su karakterizirati strukturne promjene u blizini aktivnog enzimskog centra (ovdje: atom cinka) s atomskom rezolucijom. Uz pomoć kinetičke apsorpcijske spektroskopije THz (KITA) zabilježili su promjene u brzom kretanju vode tijekom vremena.

Uzmite u obzir vodu tijekom razvoja lijekova

S različitim kombinacijama MMP-proteina, postojala je jasna korelacija između kolebanja vodne mreže, strukturnih promjena i funkcije. Simulacije molekularne dinamike pružile su objašnjenje za promatranja: Sve dok supstrat još nije stigao na „pravo mjesto“ enzima, dinamika vode, tj. Promjena partnera u molekulama vode („terahercki ples“ vode) i dalje je brza . Istodobno s pristajanjem supstrata u aktivno središte, kretanje vode u tom području je znatno usporeno. Voda djeluje poput vrste viskoznog ljepila koje drži podlogu na mjestu. Ova promjena u THz plesu vode stvaranjem veze enzim-supstrat uočava se samo kod biološki aktivnih kombinacija enzim-supstrat. "Usporavanje dinamike vode, koje je istraženo prvi put, čini se stoga ključnim dijelom funkcionalne kontrole", kaže prof. Havenith. "Stoga će u budućnosti biti presudno uzeti u obzir ulogu vode u razvoju lijekova, na primjer za borbu protiv tumora."

"Znanost o solvaciji @ RUB"

Ovaj rad integriran je u fokus "Solution Science @ RUB", tema ZEMOS-ove istraživačke zgrade koju je preporučilo Njemačko znanstveno vijeće, a iz koje izlazi RESET Klastera izvrsnosti RUB. U kemiji, procesnom inženjerstvu i biologiji postoji ogroman broj publikacija koje otapala koriste kao inertna

opisati (pasivne) medije za molekularne procese. Međutim, izvan ove tradicionalne perspektive, aktivna uloga otapala postaje sve očiglednija. Nove eksperimentalne i teorijske metode sada omogućuju istraživanje, opis i sustavnu manipulaciju strukture, dinamike i kinetike složenih fenomena otapanja na molekularnoj razini. "Stoga je vrijeme za razvoj jedinstvenog modela s prediktivnom snagom za procese otapanja", kaže profesor Havenith. Upravo je to cilj "Science Solvation @ RUB".

snimanje Naslov

M. Grossman, B. Born, M. Heyden, D. Tworowski, G. Fields, I. Sagi, M. Havenith: Korelirana strukturna kinetika i usporena dinamika otapala na aktivnom mjestu metaloproteaze. Nature Structural & Molecular Biology, Advance Online Publication (AOP), doi: 10.1038 / nsmb.2120 http://www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/abs/nsmb.2120.html

Izvor: Bochum [RUB]